CANNABINOIDES PARA LA ESCLERODERMIA

Se están llevando a cabo ensayos clínicos para tratar una rara enfermedad autoinmune

Cuando te cortas y empiezas a curarte, tu cuerpo forma una matriz de tejido compuesta en gran parte por colágeno. Es la base del tejido cicatrizante que se forma donde se hizo el corte. Para las personas con esclerodermia, una rara enfermedad autoinmune, sus tejidos continúan desarrollándose incluso sin una lesión, lo que resulta en la sobreproducción de colágeno y otros tejidos fibrosos, llamados fibroblastos, en la piel y los órganos internos.

Las personas con esclerodermia a menudo experimentan dolor e inflamación. Como es el caso de muchas enfermedades autoinmunes, no hay terapias que se hayan desarrollado específicamente para tratar esta condición. La escasez de opciones de tratamiento hace que la esclerodermia sea una "enfermedad huérfana" - una clasificación especial que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) utiliza para incentivar a los fabricantes de medicamentos a desarrollar nuevos e innovadores "medicamentos huérfanos" para el tratamiento de enfermedades raras.

Dos compuestos que se dirigen al sistema endocannabinoide están actualmente en desarrollo para tratar la esclerodermia - y ya están en ensayos clínicos. Los pacientes con esclerodermia esperan que estos esfuerzos demuestren ser tan exitosos como el Epidiolex, el fármaco CBD derivado del cannabis aprobado por la FDA en 2018 como un fármaco huérfano para dos formas de epilepsia pediátrica severa (Síndrome de Lennox-Gastaut y Síndrome de Dravet).

¿QUÉ ES LA ESCLERODERMIA?

Las enfermedades degenerativas autoinmunes a menudo son poco conocidas, como es el caso de la esclerodermia. Los científicos médicos no saben realmente qué lo causa, o cómo tratarlo. Se teoriza que tanto la genética como los factores ambientales pueden jugar un papel en su desarrollo.

Los primeros síntomas de la esclerodermia suelen implicar un engrosamiento de la piel y una afección conocida como fenómeno de Reynaud, que constriñe las arterias y hace que los dedos se vuelvan azules cuando se exponen al frío.

Existen dos tipos principales de esclerodermia - esclerodermia localizada (morfea), que afecta a áreas específicas de la piel; y esclerodermia sistémica, una condición potencialmente mortal caracterizada por el engrosamiento de los tejidos alrededor de los órganos. La esclerodermia sistémica puede producir un exceso de colágeno y tejido cicatrizante en los pulmones (enfermedad pulmonar intersticial), lo que provoca la constricción y el bloqueo de las arterias pulmonares (hipertensión arterial pulmonar) (1).

EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE Y LA ESCLERODERMIA

La esclerodermia suele aparecer al principio como una condición anormal de la piel. Las enfermedades de la piel suelen implicar una desregulación del sistema endocannabinoide (ECS). Esto es cierto para la esclerodermia, así como para enfermedades más comunes como el acné y la psoriasis.

Compuesto por compuestos endógenos que se unen a los receptores cannabinoides - CB1 y CB2 - que se expresan en todos los tipos de células de la piel, el ECS desempeña un papel vital en el mantenimiento de la homeostasis de la piel a través de un mecanismo de señalización que promueve la renovación de la piel sana y la función de barrera (2).

Hay varias razones por las que el sistema endocannabinoide podría ser un buen objetivo para los medicamentos contra la esclerodermia. Ambos subtipos de receptores cannabinoides están sobreexpresados en los fibroblastos de la esclerodermia, (3) como lo está el cannabinoide endógeno 2-AG (4).

Además, la expresión de FAAH, la enzima metabólica que descompone la anandamida endocannabinoide, es anormalmente baja en la piel de los pacientes con esclerodermia. Esto indica que algo está fundamentalmente fuera de lugar en el sistema endocannabinoide (5).

THC Y FIBROSIS

En las placas de petri y en los roedores, los receptores CB1 y CB2 parecen desempeñar papeles opuestos en los modelos de enfermedad de la esclerodermia. La activación de los receptores CB1 en realidad promueve el crecimiento del exceso de tejido conectivo. (6) La activación del receptor CB2, por otro lado, parece limitar ese mismo crecimiento. La señalización del CB1 en los órganos periféricos tiene un efecto profibrótico (y también promueve la cicatrización de heridas); la señalización del CB2 tiene un efecto antifibrótico (y anticoagulante). Un sistema endocannabinoide de buen funcionamiento mantiene un equilibrio entre las propiedades pro y antifibróticas de la CB1 y la CB2.

El tetrahidrocannabinol (THC), el principal componente intoxicante del cannabis, transmite beneficios terapéuticos al activar ambos subtipos de receptores cannabinoides. Cuando el THC se une a los receptores CB1 en el cerebro y el sistema nervioso central, hace que la persona se sienta drogada y hambrienta, entre muchos otros efectos. Cuando el THC se une a los receptores CB2 en las células inmunes y en el sistema nervioso periférico, alivia el dolor y la inflamación. El THC puede inducir efectos profibrogénicos o antifibrogénicos en el hígado, donde están presentes ambos subtipos de receptores cannabinoides. También en la piel.

Los roedores tratados con el cannabinoide sintético WIN55 desarrollaron menos exceso de colágeno y, en general, se comportaron mejor en comparación con los animales no tratados.

El WIN55,212, un compuesto cannabinoide sintético que activa tanto el CB1 como el CB2, se usa comúnmente en lugar del THC en los experimentos. Algunos científicos decidieron ver lo que WIN55 haría en un modelo de esclerodermia en roedores. Encontraron que los roedores tratados con este cannabinoide sintético desarrollaron menos exceso de colágeno y en general les fue mejor en comparación con los animales no tratados. (7)

¿Otros compuestos, como el THC, que se unen a ambos receptores de los cannabinoides, conferirían efectos similares? ¿O acentuaría el THC el crecimiento de tejidos problemáticos al activar los receptores CB1? Desafortunadamente, en los Estados Unidos los ensayos clínicos que involucran al THC han sido reducidos debido a la prohibición de la marihuana, resultando en una escasez de datos relacionados con la esclerodermia y muchas otras condiciones que podrían responder a las terapias basadas en el cannabis.

Un solo estudio de caso en Israel indica que fumar cannabis ayudó a aliviar el dolor inflamatorio y a mejorar la calidad de vida de un joven paciente con esclerodermia. (8) La condición de este fumador de cannabis permaneció estable durante toda la observación, lo que sugiere que el consumo de THC, como mínimo, no tuvo un impacto perjudicial en su enfermedad. Sin embargo, no se realizó un análisis químico de su droga, por lo que no tenemos forma de saber el contenido de lo que realmente estaba consumiendo.

ENSAYOS CLÍNICOS PARA CANNABINOIDES

Dado que la activación del receptor CB1 en la investigación preclínica ha demostrado que promueve el exceso de tejido y la formación de colágeno mientras que la activación del receptor CB2 tiene el efecto opuesto, los investigadores farmacéuticos tienen la mira puesta en el desarrollo de un fármaco que pase por alto el CB1 mientras se potencia el CB2. Denominado "agonista selectivo de CB2", dicho compuesto parece tener potencial como tratamiento para la esclerodermia.

Además, los receptores CB2 están localizados principalmente fuera del cerebro y por lo tanto no son responsables de mediar la intoxicación inducida por el THC. Un medicamento que se dirige selectivamente a los receptores CB2 no causaría ninguno de los efectos secundarios psicoactivos asociados con la activación del CB1 - y eso es una gran ventaja en términos de obtener la aprobación de la FDA.

Incentivados por el potencial de desarrollo de un medicamento huérfano para la esclerodermia, un par de compañías están apostando por agonistas selectivos de CB2 que están actualmente en ensayos clínicos. El ácido ajuémico (AJA), bajo la marca Lenabasum, está en un ensayo de fase 3. Y un cannabinoide parcialmente sintético, administrado por vía oral, derivado del CBD llamado EHP-101 (anteriormente VCE-004.8) está en la fase 1.  Se ha demostrado que ambos compuestos mitigan la producción de tejidos en exceso en modelos de roedores, y ambos son bien tolerados en los humanos.

Queda por ver si estos esfuerzos darán sus frutos. Aunque los intentos anteriores de desarrollar agonistas sintéticos del CB2 en modalidades terapéuticas efectivas se quedaron cortos, el progreso de los ensayos clínicos actuales es alentador. Pero no se sabe si estos medicamentos para la esclerodermia podrían salir al mercado o cuándo. Mientras tanto, los remedios de planta entera fácilmente disponibles podrían ser ya una opción viable para los pacientes de esclerodermia en los estados donde el cannabis medicinal y el uso en adultos son legales.

¿QUÉ PASA CON EL CBD?

El cannabis rico en CBD, que permanece fuera de los límites (con pocas excepciones) para los investigadores médicos, nunca ha sido estudiado formalmente como un tratamiento para la esclerodermia. Pero extensas investigaciones preclínicas con aislamientos moleculares sugieren que el cannabidiol podría ser útil por varias razones.

Los estudios in vivo indican que el CBD inhibe la señalización de los receptores CB1 sin bloquearla completamente. Imagine que el CB1 opera como un interruptor de atenuación - el CBD lo rechaza pero no completamente. En teoría, esto impediría la sobreproducción de tejido o de colágeno.

Al mismo tiempo, el CBD es un potente antiinflamatorio que aumenta la señalización de los receptores CB2, impulsando así la actividad antifibrogénica que es muy deficiente en los pacientes con esclerodermia. Los científicos aún no han resuelto exactamente cómo el CBD induce efectos que son similares a la activación del CB2 sin unirse directamente al receptor CB2.

Pero esto se sabe: El CBD puede modular diferencialmente la señalización de los receptores CB1 y CB2 regulando el primero mientras amplifica el segundo - una combinación beneficiosa para el tratamiento de la esclerodermia. El CBD también es prometedor como un remedio para varios otros trastornos (incluyendo la enfermedad de hígado graso, diabetes, enfermedad cardíaca, obesidad y síndrome metabólico) que están asociados con la señalización hiperactiva de los receptores CB1 y la estimulación inadecuada de los CB2.

La ciencia de los cannabinoides sugiere que los pacientes con esclerodermia (y muchos otros) también podrían beneficiarse al incrementar su consumo alimenticio de ß-cariofileno, un compuesto botánico común encontrado en el cannabis, verduras amargas y especias de cocina como la pimienta negra, el orégano y la canela. El ß-cariofileno, un terpeno aromático, activa selectivamente el receptor CB2 sin activar el CB1. (9)

Tal vez un remedio de cannabis rico en CBD - un tópico y/o un ingerible - con un perfil terpénico robusto que incluya una dosis saludable de ß-cariofileno valdría la pena intentarlo para los pacientes con esclerodermia. Aquellos que están usando el cannabis para tratar una condición autoinmune deben asegurarse de que su médico lo sepa; altas dosis de CBD y otros cannabinoides de plantas pueden interactuar con los medicamentos farmacéuticos. Y mantenga el Proyecto CBD en el camino, también. Si usted usa el cannabis para la esclerodermia, háganos saber cómo va.

 

NOTAS AL PIE

  1. Nicole Fett, Scleroderma: Nomenclature, etiology, pathogenesis, prognosis, and treatments: Facts and controversies, Clinics in Dermatology, Volume 31, Issue 4, 2013, Pages 432-437, https://doi.org/10.1016/j.clindermatol.2013.01.010.
  2. Tóth KF, Ádám D, Bíró T, Oláh A. Cannabinoid Signaling in the Skin: Therapeutic Potential of the “C(ut)annabinoid” System. Molecules. 2019;24(5):918. Published 2019 Mar 6. doi:10.3390/molecules24050918
  3. Garcia-Gonzalei E., et al. Cannabinoids inhibit fibrogenesis in diffuse systemic sclerosis fibroblasts, Rheumatology, Volume 48, Issue 9, September 2009, Pages 1050–1056, https://doi.org/10.1093/rheumatology/kep189
  4. Fernández-Ochoa Á., et al. Urinary and plasma metabolite differences detected by HPLC-ESI-QTOF-MS in systemic sclerosis patients. J. Pharm. Biomed. Anal. 2019;162:82–90. doi: 10.1016/j.jpba.2018.09.021.
  5. Palumbo-Zerr K., et al. Inactivation of fatty acid amide hydrolase exacerbates experimental fibrosis by enhanced endocannabinoid-mediated activation of CB1. Ann. Rheum. Dis. 2012;71:2051–2054. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201823
  6. Palumbo-Zerr K, Horn A, Distler A, et al. Inactivation of fatty acid amide hydrolase exacerbates experimental fibrosis by enhanced endocannabinoid-mediated activation of CB1. Annals of the Rheumatic Diseases 2012;71:2051-2054.
  7. Servettaz A, Kavian N, Nicco C, et al. Targeting the cannabinoid pathway limits the development of fibrosis and autoimmunity in a mouse model of systemic sclerosis. Am J Pathol. 2010;177(1):187–196. doi:10.2353/ajpath.2010.090763
  8. Nogueira, A. et al. Cannabis sativa as a Potential Treatment for Systemic Sclerosis. Israel Medical Association Journal, 2019 Mar;21(3):217-218. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30905111
  9. Gertsch J, Leonti M, Raduner S, et al. Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(26):9099–9104. doi:10.1073/pnas.0803601105