CBD Y CANNABIS PARA LA ENDOMETRIOSIS

¿La endometriosis se debe a una deficiencia de endocannabinoides y el cannabis podría ser una respuesta?

La endometriosis, consistente en el crecimiento anormal de células similares a las del revestimiento del útero, es una condición que afecta a 1 de cada 10 mujeres en edad de procrear. Eso es una asombrosa cifra de 176 millones de mujeres en todo el mundo. (1)

Por razones que aún no se comprenden del todo, el tejido endometrial comienza a crecer fuera del útero, reuniéndose alrededor de los órganos pélvicos cercanos como las trompas de Falopio, los ovarios, la vejiga y el intestino. El problema es que cada vez que una mujer pasa por la fase de sangrado de su ciclo menstrual, también lo hacen las células endometriales errantes. Aunque en su caso, no hay ningún lugar por el que la sangre pueda salir del cuerpo, causando dolor, inflamación, y en algunos casos la formación de tejido cicatrizante.

No todas las mujeres experimentan el dolor insoportable y los períodos intensos asociados con la enfermedad, pero incluso en estos casos menos graves, si se dejan sin tratar, la endometriosis puede conducir a la infertilidad.

UN MONTÓN DE MUJERES

Laura, de 29 años, del Reino Unido y autora de The Endo Monologues, empezó a notar que tenía periodos más pesados que sus amigas a la edad de catorce años. Como muchas mujeres y niñas con "períodos problemáticos", se le dio la píldora, lo que ayudó al principio.

"Mi dolor comenzó a empeorar en mi adolescencia tardía, a principios de los 20 años", recuerda Laura. "Estaba faltando a la escuela, empecé a faltar a la universidad. Y me sentía como si tuviera un cuchillo caliente perforando mi área pélvica y mi espalda."

Haciendo eco de la experiencia de la mayoría de los pacientes con endometriosis, el dolor era peor alrededor de sus períodos. "Estaría atada a la cama", dice Laura. "Tomar la píldora la acortaba pero me dolía ir al baño, me dolía caminar, me dolía dormir, no podía tener sexo, se volvía insoportable".

Durante años, el dolor de Laura no se tomó en serio, reflejando un sesgo general de género en la investigación de drogas y en la propia medicina. (2)

Se ha informado que cuando se trata de dolor, las mujeres son más propensas que los hombres a recibir sedantes en lugar de medicamentos para el dolor, probablemente debido a un vínculo erróneo entre la salud de las mujeres y la histeria que se remonta a los antiguos griegos. (3)  Esta fue ciertamente la experiencia de Laura.

"Me hicieron pensar que estaba siendo demasiado dramática y que tal vez estaba exagerando demasiado porque quería llamar la atención y casi me dieron ganas de que sintieran que estaba en mi cabeza. Me dijeron, "Oh, bueno, ya sabes, es sólo tu período, así es como es". Lo dejaron de lado."

CÉLULAS TENACES

En el caso de Laura, las acusaciones de promiscuidad fueron incluso hechas por su médico, y fue enviada a una clínica de ETS (infecciones de transmisión sexual) antes de que sus síntomas fueran finalmente tomados en serio. Una laparoscopia reveló una endometriosis de etapa 4 en sus ovarios, útero, vejiga, cuenco y bolsa de douglas. El tejido endometrial perdido fue removido quirúrgicamente.

Pero las células del endometrio son tenaces y persistentes, y la cirugía sólo proporciona un respiro temporal del dolor. El tejido casi siempre regresa acompañado de los tan familiares y atroces síntomas. Además de los medicamentos para el dolor de venta libre, como los narcóticos y el paracetamol, los tratamientos estándar incluyen la píldora anticonceptiva o el espiral que contiene progesterona, que limita el desarrollo de la endometriosis en un porcentaje de los pacientes. (El estrógeno, por otra parte, fomenta el crecimiento y la propagación de la endometriosis).

Dado que muchos pacientes siguen soportando un dolor insoportable, se suelen utilizar métodos de autocuidado, como técnicas de respiración, yoga y estiramientos, así como cannabis y aceite de CBD, para salvar la brecha. En una encuesta australiana realizada en línea, en la que se entrevistó a mujeres de un grupo de apoyo a la endometriosis, se comprobó que el cannabis y el aceite de CBD eran las técnicas de autocuidado más eficaces para el dolor de la endometriosis. (4)

Para Laura, el aceite de CBD fue un cambio de juego en el manejo de sus síntomas. Con sugerencias recogidas de los foros en línea sobre endometriosis, comenzó a utilizar el aceite CBD, a dar forma al CBD y a usar tinturas CBD.

"Terminé la botella y pensé, ¿hizo alguna diferencia?" recuerda Laura. "Y luego de no tomar CBD por una semana, me di cuenta del dolor que tenía. Y yo estaba como, sabes qué, tengo que seguir tomando esto. Así que uso un vapeador si tengo un brote realmente malo, y lo tomo como un aceite diario ahora hasta el punto en que no he tenido que usar analgésicos de venta libre durante casi un año. Ha habido un par de veces en las que se me ha acabado y tengo tanto dolor que me he quedado atrapada en la cama o he tenido que volver a casa del trabajo porque no me puedo mover. Así que ahora lo uso religiosamente. Y ha hecho una gran diferencia en mis niveles de dolor y mi salud mental. Me siento mejor cuando lo tomo".

ENDOMETRIOSIS Y DISFUNCIÓN ENDOCANNABINOIDE

Si bien el cannabis alivia el dolor de miles, si no millones de mujeres de todo el mundo que padecen endometriosis, es posible que el potencial terapéutico de la planta se extienda más allá del mero control del dolor y pueda limitar la propagación de las células endometriales en todo el cuerpo.

De manera similar al cáncer, las células del endometrio se niegan tenazmente a morir y migran a otras partes del organismo humano. Cuando funciona de manera óptima, el sistema endocannabinoide - el sistema regulador innato del cuerpo - debería ser capaz de causar apoptosis (muerte celular natural) y prevenir la proliferación celular no deseada. Sin embargo, en el caso de la endometriosis, por alguna razón se deja que las células se amotinen.

Exactamente cómo o por qué sucede esto no es comprendido por los científicos médicos. Si bien existen abundantes pruebas anecdóticas que atestiguan la eficacia del cannabis para el alivio de los síntomas, aún es necesario dilucidar los mecanismos moleculares de esos efectos.

¿Podría una deficiencia del sistema endocannabinoide ser un factor que contribuya al desarrollo de la endometriosis? Se planteó la pregunta directamente a Ethan Russo, MD, quien originalmente acuñó la frase deficiencia clínica de endocannabinoides. El Dr. Russo es actualmente el director de CReDO Science, una compañía que desarrolla y comercializa innovaciones relacionadas con los cannabinoides con aplicaciones médicas, diagnósticas e industriales.

Russo sugiere que una disfunción de los receptores de los cannabinoides (CB1 y CB2) puede explicar por qué las células con exceso de energía se mantienen sin control en la endometriosis. "En las lesiones de endometriosis, en comparación con los controles, ha habido una disminución tanto de los receptores CB1 como de los CB2", señala.

THC Y MUERTE CELULAR

Es posible entonces suponer que con menos receptores CB1 y CB2 en el tejido endometrial disponibles para que los endocannabinoides se unan con ellos, el proceso natural de apoptosis puede ser interrumpido, permitiendo que las células aberrantes se multipliquen y se propaguen. En la investigación preclínica, los compuestos cannabinoides - endógenos, fito o sintéticos - que se dirigen a estos dos receptores parecen controlar el desarrollo de la endometriosis. "En 2017 hubo un estudio ," (5) Russo recuerda, "que demostró que los medicamentos que estimulan el CB1 y CB2 son responsables de la disminución de la proliferación, el crecimiento del tejido endometrial y la promoción de su descomposición o lo que se llama apoptosis. Lo cual suena mal, pero esta es una muerte celular normal y programada que debería ocurrir en las células normales, y se pierde en el crecimiento anormal como los tumores, o en la endometriosis. Ayuda a explicar por qué el THC [tetrahidrocannabinol] y potencialmente otros componentes del cannabis serían sintomáticamente útiles, y también afectan el proceso patológico real de la endometriosis".

En un artículo recientemente publicado (6) examinando el efecto del THC en un modelo de endometriosis de ratón, el cannabinoide psicotrópico no sólo redujo las mediciones del dolor sino que también limitó el desarrollo de quistes endometriales.

Pero no es sólo la actividad de unión del THC en el CB1 y CB2 lo que Russo cree que podría limitar la propagación de las células del endometrio. Otros receptores más allá del sistema endocannabinoide canónico también pueden regular los síntomas y la progresión de esta enfermedad.

CBD PARA EL ALIVIO DEL DOLOR

Los foros de pacientes de endometrio están llenos de anécdotas de pacientes que encuentran alivio al dolor al tomar aceite de CBD. Esto bien puede atribuirse a la activación por parte del CBD del receptor vanilloide TRPV1, que puede expresarse en exceso en las pacientes con endometriosis. (7) El TRPV1 es un canal iónico cerrado que generalmente causa dolor cuando se estimula.

Según Russo, "el Cannabidiol es un estimulador del receptor TRPV1 que es capaz de desensibilizarlo. Es una forma de decir que después de un poco [de estimulación], el receptor TRPV1 ya no responde. Así que es una forma de tratar el dolor". De hecho, la sensación de alivio de una almohadilla caliente es en parte gracias a la suave activación de los receptores TRPV1 sensibles al calor, lo que lleva a la desensibilización y al dolor. (8)

Russo también llama la atención sobre el "GPR18", otro receptor que puede jugar un papel en la endometriosis. GPR18 es activado por varios neurotransmisores lipídicos endógenos que también interactúan con el sistema endocannabinoide. Por ejemplo, se sabe que GPR18 se une a la glicina N-Arachidonil (NAGly), un compuesto que se forma cuando la anandamida, el endocannabinoide, es metabolizada por la enzima FAAH. Al inhibir la FAAH, el cannabidiol (CBD) retarda la descomposición de la anandamida en NAGly (un estimulante GPR18) y otros metabolitos.

Dice Russo: "Sabemos que cuando se estimula el GPR18, aumentará la migración celular. Así que en el cáncer, por ejemplo, si tienes algo que estimula la GPR18, hace más probable la metástasis. Resulta que hace algunos años, el cannabidiol demostró ser un antagonista del receptor GPR18... Debido a que el CBD es un antagonista de este receptor, debería ayudar a prevenir la propagación anormal del tejido endometrial". (9)

Sin embargo, como suele ocurrir en las investigaciones preclínicas sobre los cannabinoides, hay más preguntas que respuestas y nada es tan claro como parece. Los hallazgos contradictorios no son raros cuando se apunta a un receptor como un interruptor de encendido/apagado. Tanto el THC como la anandamida también activan el receptor GPR18 en los estudios preclínicos, y la activación de este receptor promueve la migración de las células del endometrio, lo que no es exactamente el efecto terapéutico deseado para una paciente con endometriosis. (10)

Las investigaciones realizadas por el grupo de Heather Bradshaw en la Universidad de Indiana sugieren que la desregulación de los endocannabinoides - específicamente el metabolismo aberrante de la anandamida - puede ser un factor clave en la etiología de la endometriosis. Y aunque el potencial del CBD para detener la migración de células endometriales es especulativo en esta etapa, su eficacia como analgésico es muy apreciada por las mujeres con endometriosis.

LA PLANTA ENTERA DE CANNABIS NO SE AÍSLA

Con toda esta charla sobre los cannabinoides individuales y sus mecanismos, sería fácil pensar que la planta de cannabis en su totalidad no tiene cabida en el tratamiento de la endometriosis.

Un apasionado defensor del efecto séquito, el Dr. Russo es inflexible en cuanto a la importancia de la medicina de la planta entera de cannabis como una modalidad de curación para la endometriosis y otras condiciones. (11)  Sostiene que hay "múltiples componentes del cannabis que se pueden juntar en la preparación adecuada para tratar la endometriosis, tanto en lo que respecta a los síntomas, el dolor, y que afectan al proceso de la enfermedad en sí".

"Estamos tratando con problemas complejos aquí", dice. "Y es raro hoy en día que un problema como la endometriosis o el cáncer o la diabetes sea tratado con éxito con un solo agente. La tendencia en la farmacología tradicional es elegir un objetivo y ser muy específico al tratar con él. Pero puede estar ignorando el panorama general, por lo que es raro que un mecanismo molecular que lo trate se ocupe de todo el síndrome de los síntomas asociados.

"Y esta es una situación en la que me gusta recordar a la gente que a lo largo de la historia de la humanidad, las plantas han sido la medicina ... Hemos desarrollado estas nuevas entidades químicas - drogas - pero muchas de ellas estaban relacionadas directa o indirectamente con las sustancias basadas en las plantas. Y a menudo, estas no sólo van a ser tan o más eficaces, sino que en general, van a tener menos efectos secundarios que algunas de las moléculas sintéticas que nuestros cuerpos pueden no reconocer o descomponer terriblemente bien. Así que pueden tender a tener muchas toxicidades asociadas".

INVESTIGACIÓN CLÍNICA SOBRE LA ENDOMETRIOSIS

En lo que posiblemente sea otro reflejo de la escasa representación de la salud de la mujer en la investigación científica, hasta ahora no se han realizado ensayos clínicos que examinen la eficacia del medicamento del cannabis en las mujeres con endometriosis.

El ejemplo más cercano ha sido un ensayo aleatorio con placebo en el que se ha estudiado la eficacia de la N-palmitoylethanolamina (PEA), otra molécula endógena de señalización de lípidos (y un pariente cercano de la anandamida), junto con la transpolidatina (un precursor natural del resveratrol), para el tratamiento del dolor pélvico crónico asociado con la endometriosis. (12)  El tratamiento con PEA/polidatina mostró cierta promesa; fue más efectivo que un placebo para disminuir los calambres, el dolor durante el coito y el dolor pélvico en general, pero no tan efectivo como un antiinflamatorio no esteroide usado en el ensayo.

Dos ensayos clínicos de fitocannabinoides están en camino. En un ensayo español de fase II de etiqueta abierta, (13)  se administrará una proporción de 1:1 de THC y CBD en un intento de reducir la hiperalgesia en pacientes con endometriosis. Mientras que en otro estudio placebo doble ciego de fase III (14) los pacientes recibirán acetato de noretindrona, un tipo de tratamiento hormonal, además de 10mg o 20mg de CBD para el tratamiento del dolor de la endometriosis.

Pero pasarán años antes de que se reúnan pruebas suficientemente sólidas para convencer a la profesión médica de que los cannabinoides son una forma eficaz de controlar los síntomas de la endometriosis. Mientras tanto, el cannabis sin duda seguirá desempeñando un papel indispensable en el repertorio de autocuidado de las mujeres de todo el mundo en el manejo del dolor de la endometriosis.

La entrevista completa del Dr. Ethan Russo sobre la deficiencia de endocannabinoides puede escucharse en el podcast Cannabis Voices.

 


REFERENCIAS:

  1. Peter A W Rogers et al, Priorities for endometriosis research: recommendations from an international consensus workshop. Reprod Sci 2009 Apr;16(4):335-46.
  2. Laura Kiesel, Women and pain: Disparities in experience and treatment. Harvard Health Publishing. October 09, 2017.
  3. Gabrielle Jackson, Pain and Prejudice: A Call to Arms for Women and Their Bodies.
  4. Mike Armour et al, Self-management strategies amongst Australian women with endometriosis: a national online survey. BMC Complementary and Alternative Medicine Volume 19, Article number: 17 (2019).
  5. Elif Bilgic et al, Endocannabinoids modulate apoptosis in endometriosis and adenomyosis. Acta Histochem 2017 Jun;119(5):523-532
  6. Alejandra Escudero-Lara et al, Disease-modifying effects of natural Δ9-tetrahydrocannabinol in endometriosis-associated pain. eLife. 2020
  7. Bohonyi N et al. Local upregulation of transient receptor potential ankyrin 1 and transient receptor potential vanilloid 1 ion channels in rectosigmoid deep infiltrating endometriosis. Mol Pain. 2017;13:1744806917705564.
  8. Alok Jha, Heat ‘relieves internal pain.’ The Guardian. 5 July 2006.
  9. Pertwee, Handbook of Cannabis, Oxford University Press.
  10. McHugh, Douglas et al. Δ(9) -Tetrahydrocannabinol and N-arachidonyl glycine are full agonists at GPR18 receptors and induce migration in human endometrial HEC-1B cells. British journal of pharmacology vol. 165,8 (2012): 2414-24.
  11. Russo EB. Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. Br J Pharmacol. 2011;163(7):1344-1364
  12. Luigi Cobellis et al, Effectiveness of the association micronized N-Palmitoylethanolamine (PEA)-transpolydatin in the treatment of chronic pelvic pain related to endometriosis after laparoscopic assessment: a pilot study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011 Sep;158(1):82-6.
  13. Effect of Cannabinoid (THC / CBD 50%) on Hyperalgesia in Patients With Deep Endometriosis (EdomTHC). ClinicalTrials.gov.
  14. Cannabidiol and Management of Endometriosis Pain. ClinicalTrials.gov.