CRONOLOGÍA DEL DESCUBRIMIENTO DE LOS ENDOCANNABINOIDES

25 años de investigación innovadora - una historia documentada.

PREFACIO: MAESTRO DE PLANTA

Los pueblos antiguos que estaban en sintonía con las sutilezas ecológicas se refirieron a ciertas plantas y hongos que alteran la conciencia como "maestros". ¿Qué ha enseñado el cannabis a la humanidad?

Mucho antes de la palabra escrita, el cannabis ocupaba un lugar destacado en las tradiciones chamanísticas de muchas culturas, que encontraban usos para prácticamente todas las partes de la planta. El tallo proporcionaba fibra para el cordaje y la tela; las semillas, una rica fuente de proteínas y ácidos grasos esenciales, se consumían como alimento; y las raíces y los capuchones florales resinosos se utilizaban en preparaciones medicinales y rituales.

¿Qué explica el amplio y duradero atractivo de la hierba? Los esfuerzos científicos para determinar los ingredientes psicoactivos que causan la leve euforia amada por los entusiastas del cannabis comenzaron en el siglo XIX. Pero los investigadores se vieron obstaculizados por la compleja naturaleza lipofílica (aceitosa) de la planta, que requería una tecnología sofisticada para investigar y analizar.

Un punto de inflexión clave para la investigación moderna del cannabis se produjo en 1964, cuando los científicos israelíes Raphael Mechoulam y Yechiel Gaoni aislaron e identificaron el tetrahidrdocannabinol (THC) como el alto causante. Mechoulam también aclaró la estructura química de varios otros componentes del cannabis, incluido el cannabidiol (CBD), una molécula intrigante y no tóxica. Llamó a estos compuestos botánicos únicos "cannabinoides" y comparó la planta con "un tesoro farmacológico".

El rumor sobre el THC, la abeja reina de la farmacología de los cannabinoides, fue el principal impulso para los científicos que buscaban comprender cómo la marihuana confería sus efectos psicoactivos. ¿Qué sucede en el cerebro que hace que la gente se sienta drogada? ¿O el hambre? ¿O la calma? ¿O un poco menos agobiado por las dificultades de la vida? Los estudios en animales centrados en el THC proporcionaron una base para investigar su mecanismo de acción a nivel molecular. Pasaría otro cuarto de siglo antes de que el cannabis, el maestro de la planta, condujera a los investigadores a uno de los grandes descubrimientos científicos de todos los tiempos -en realidad, una serie de descubrimientos- que reveló la existencia y el funcionamiento interno de un sistema protector y regulador de todo el cuerpo activado por los compuestos cannabinoides.


CRONOLOGÍA DEL DESCUBRIMIENTO DE LOS ENDOCANNABINOIDES

 

PARTE 1: EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE CANÓNICO

1988: RECEPTOR CB1

El gran avance se produjo en 1988, cuando los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de San Luis determinaron que el cerebro de una rata tiene sitios receptores -moléculas de proteínas especializadas incrustadas en las membranas celulares- que son activados por el THC. Inicialmente identificado por la profesora Allyn Howlett y su estudiante de postgrado William Devane, y clonado dos años más tarde, este receptor cannabinoide, apodado "CB1", resultó ser mucho más abundante en el cerebro de los mamíferos que cualquier otro receptor acoplado a la proteína G (GPCR).

Casi la mitad de todos los productos farmacéuticos aprobados por los Estados Unidos se dirigen a las GPCR, que comprenden una superfamilia de más de 800 receptores humanos diferentes que comparten la misma estructura proteica básica: cientos de aminoácidos ensamblados en una cadena ondulada, que cruza la membrana celular siete veces. Los receptores CB1 se concentran en el cerebro y el sistema nervioso central de los mamíferos. Investigaciones posteriores demostraron que los receptores CB1 también están presentes en menor medida en el intestino, la piel y varios órganos internos. Todos los animales con médula espinal (y remontándonos incluso antes a la antigua marea) tienen receptores CB1. La señalización del CB1 resultaría ser crítica para regular numerosos procesos fisiológicos, incluyendo la respuesta del cuerpo al estrés y la forma en que experimentamos el dolor.

El descubrimiento del receptor CB1 tendría enormes implicaciones para casi todas las áreas de la ciencia médica. Abrió las puertas de la investigación de nuestra biología cannabinoide innata. ¿Por qué tenemos receptores que son capaces de responder a los cannabinoides de las plantas como el THC? Los científicos se dieron cuenta de que tenía que haber un compuesto endógeno, similar al THC, nuestro cannabis interno, por así decirlo, que señalaba a través de estos receptores. La búsqueda estaba en marcha para el disparador interno del CB1.

1992: ANANDAMIDA

Entra la N-arachidonoylethanolamina, el primer neurotransmisor cannabinoide endógeno identificado por los científicos. (Un neurotransmisor es una sustancia química que las células nerviosas utilizan para enviar señales a otras neuronas). En 1992, un trío de investigadores de la Universidad Hebrea de Jerusalén -Rafael Mechoulam, William Devane y Lumir Hanus- aislaron un novedoso neurotransmisor lipídico que se une al receptor CB1 en el tejido cerebral de los cerdos. Lo llamaron "anandamida", en sánscrito para la felicidad, una palabra que sugiere sus efectos sobre el estado de ánimo.

Aunque la anandamida y el THC no comparten una estructura molecular similar, se comportan de manera similar cuando se unen al receptor CB1, algo así como una llave que encaja en una cerradura. La anandamida, el endocannabinoide, y el THC, el fitocannabinoide, son moléculas de señalización (ligaduras) que activan el CB1, iniciando una cascada de cambios dentro de las células que regulan una asombrosa gama de funciones fisiológicas, incluyendo el apetito, los cambios de humor, el metabolismo de la glucosa, la percepción del dolor, incluso la fertilidad. Los altos niveles de anandamida son cruciales para la ovulación, y las fluctuaciones de los niveles de anandamida durante el ciclo de gestación pueden afectar al desarrollo del feto.

Las células crean anandamida " bajo demanda", siempre que nuestros cuerpos necesitan mantenerse en equilibrio durante los interludios estresantes. Estudios posteriores mostrarían que el ejercicio físico aumenta los niveles de anandamida, resultando en el "subidón del corredor". Al unirse al CB1, la anandamida protege las neuronas y facilita la neurogénesis, la creación de nuevas células cerebrales en los mamíferos adultos. Todo animal con un sistema nervioso produce anandamida.

1993: RECEPTOR CB2

Los científicos identificaron un segundo tipo de receptor cannabinoide - "CB2" - que está presente en todo el sistema inmunológico, el sistema nervioso periférico, el tejido metabólico y en muchos órganos internos. Este descubrimiento, que se informó inicialmente en Nature en 1993, arrojó nueva luz sobre la forma en que la señalización de los cannabinoides regula la inflamación y por qué la terapia con cannabinoides podría ser un tratamiento útil para una serie de enfermedades autoinmunes. La señalización irregular de los receptores CB2 está implicada en el síndrome metabólico, la neuropatía periférica, la resistencia a la insulina, la enfermedad hepática y otras condiciones inflamatorias.

Los receptores CB2 se encuentran en todas las células inmunes, incluyendo la microglia y los astrocitos, que modulan la función inmune en el cerebro. Sin embargo, en su mayor parte, los receptores CB2 se expresan mucho menos que los CB1 en el sistema nervioso central. Pero el CB2 se regula considerablemente (se pone en marcha) en respuesta a una lesión cerebral o a una condición neurodegenerativa, como el Alzheimer o la esclerosis múltiple.

El THC estimula ambos tipos de receptores cannabinoides. Sin embargo, cuando el THC se une al CB2, no desencadena el subidón psicoactivo por el que se conoce al cannabis porque los receptores CB2 no se concentran en el cerebro. La unión del THC al CB1, el abundante receptor del sistema nervioso central, causa el " subidón". Por consiguiente, los investigadores se proponen curar sin el subidón desarrollando drogas que estimulan el receptor CB2, mientras que evitan el CB1. Pero la anandamida, el endocannabinoide que se une a la CB1, en realidad tiene muy poca afinidad de unión con la CB2 - lo que significa que debe haber otro compuesto natural, un ligando endógeno, producido por el cuerpo que activa los receptores CB2.

1995: 2-AG

Encontrado en el tejido intestinal de los caninos, el 2-Arachidonoylglicerol - o 2-AG para abreviar - fue identificado como un endocannabinoide por el Dr. Mechoulam y su equipo, y también por científicos japoneses, en 1995. En comparación con la anandamida, el 2-AG demostró ser más potente, más prevalente y más ampliamente expresado en todo el cuerpo. Los niveles de 2-AG en el cerebro humano son aproximadamente 170 veces más altos que los de la anandamida, y el 2-AG se une eficientemente a ambos receptores de cannabinoides, CB1 y CB2.

La anandamida y el 2-AG son ambos neurotransmisores de lípidos que envían señales por todo el cerebro y el cuerpo para ayudar a mantener la homeostasis interna en medio de un aluvión de entradas ambientales siempre cambiantes. Como el principal ligando endógeno tanto para el CB1 como para el CB2, el 2-AG juega un papel importante en la regulación de la función inmunológica. Reduce la expresión de las citoquinas pro-inflamatorias y controla las células inmunes hiperactivas. Los niveles de 2-AG en el cerebro aumentan después de una lesión en la cabeza o un derrame cerebral.

Al igual que la anandamida, el 2-AG está involucrado en la modulación de una amplia gama de procesos mentales y fisiológicos. Aunque son similares y complementarios en muchos aspectos, hay diferencias funcionales específicas entre los dos endocannabinoides. Tanto la anandamida como el 2-AG protegen a las células contra el daño oxidativo, y ambos compuestos se adaptan en respuesta al estrés, pero de formas distintas. Y son creados y desactivados por diferentes enzimas metabólicas.

1997: ENZIMAS METABÓLICAS - FAAH Y MAGL

Los endocannabinoides nacen y se descomponen por varias enzimas biosintéticas y catabólicas. Gracias a estas enzimas metabólicas, los endocannabinoides se fabrican cuando se necesitan y luego se degradan después de servir a su propósito. La anandamida es descompuesta por la FAAH [amida hidrolasa de ácidos grasos], mientras que el 2-AG es desactivado principalmente por la MAGL [lipasa monoacilglicerol]. La estructura molecular de la FAAH fue caracterizada por Ben Cravatt en el Instituto de Investigación Scripps en 1996, y al año siguiente los científicos italianos identificaron al MAGL como una enzima clave de degradación para el 2-AG.

Las enzimas metabólicas regulan la actividad endocannabinoide controlando los niveles de anandamida y 2-AG. Debido a que la anandamida y el 2-AG se degradan bastante rápido, el bloqueo de su metabolismo enzimático - al inhibir la FAAH o la MAGL - puede elevar los niveles de endocannabinoides y extender la señalización de los receptores cannabinoides, con los consiguientes beneficios neuroprotectores. Las variaciones en los genes que codifican la FAAH y la MAGL se asocian con resultados de salud divergentes; un exceso de cualquiera de las dos enzimas puede agotar el tono endocannabinoide, dando lugar a lo que algunos llamarían una "constitución débil".

La clonación de FAAH y MAGL marcó una década desde el trascendental descubrimiento del receptor CB1, que realmente puso en marcha la pelota en términos de la ciencia de los cannabinoides. Los dos subtipos de receptores de cannabinoides, junto con la anandamida, 2-AG, y sus enzimas biosintéticas y degradantes, constituían los componentes básicos del sistema endocannabinoide canónico o "clásico", que modula la mayoría de las funciones biológicas. El sistema endocannabinoide desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de un entorno saludable y estable dentro del cuerpo, a pesar de las fluctuaciones de las entradas externas y los factores de estrés. En los años venideros, nuevas investigaciones profundizarán nuestra comprensión de este conjunto ubicuo de señalización de lípidos.

PARTE 2: BUSCANDO EN EL BOSQUE NEURONAL

1998: EFECTO DE SÉQUITO

La frase "efecto de séquito" apareció por primera vez en un documento científico de julio de 1998 de S. Ben-Shabat y varios colegas. Publicado en el European Journal of Pharmacology, el artículo se centraba en el 2-AG y en "una nueva ruta para la regulación molecular de la actividad de los cannabinoides endógenos". Los autores informaron de que la afinidad vinculante del 2-AG con el CB1 y el CB2 se veía reforzada por la presencia de otros compuestos lipídicos endógenos que no formaban parte, en sentido estricto, del marco canónico de los cannabinoides. En un artículo posterior de ese año en la misma revista se examinaron "los efectos de los compuestos 'entourage' en las actividades de la anandamida y el glicerol 2-arachidonoyl".

Posteriormente se aplicó una frase científica que pretendía hacer referencia a los fundamentos holísticos e interactivos del sistema endocannabinoide a la compleja composición química de la hierba de cannabis. Así como los endocannabinoides no actúan de manera aislada, tampoco lo hacen los cannabinoides de las plantas. En los efectos del THC y el CBD influyen docenas de terpenos aromáticos, flavonoides y cannabinoides menores que pueden estar presentes en un determinado cultivar. Cada uno de estos compuestos tiene atributos medicinales específicos, pero cuando se combinan crean un efecto de séquito o conjunto de manera que el impacto terapéutico de toda la planta (flor o aceite esencial) es mayor que la suma de sus componentes aislados.

La noción de un efecto de séquito puso implícitamente en tela de juicio la primacía de la medicina monomolecular favorecida por las empresas farmacéuticas y los reguladores gubernamentales. También apuntaba más allá del sistema endocannabinoide canónico a un esquema más amplio que abarcaba más que un par de receptores, sus ligandos y las enzimas relacionadas. Al destacar la interacción entre los endocannabinoides y otras moléculas de señalización de lípidos, los pioneros en el floreciente campo de la ciencia de los cannabinoides ampliaron los límites conceptuales y abrieron la puerta a nuevas perspectivas de comprensión de la biología y la fisiología humanas.

1999: TRP (“TRIP”) CANALES DE IONES

Los científicos desarrollaron herramientas de investigación para sondear y modular varios aspectos del sistema endocannabinoide. Al administrar compuestos sintéticos "antagonistas" para bloquear el receptor CB1, los científicos discernieron que algunos de los efectos de la anandamida no afectaban a este receptor. En 1999, un equipo de investigadores europeos informó en la revista Nature de que la capacidad de la anandamida, un vasodilatador, para relajar los vasos sanguíneos estaba mediada por su interacción con el receptor vanilloide "TRPV1". En estudios posteriores se determinó que el 2-AG también es activo en el receptor TRPV1, que es fundamental para regular la temperatura corporal básica y el dolor inflamatorio.

El CBD también se une directamente al TRPV1, pero no como una llave que encaja en una cerradura. El VRPT1 es uno de los miembros de una gran y antigua familia de canales de iones con potencial de receptor transitorio, también conocidos como receptores TRP ("trip"), que funcionan como sensores celulares en respuesta al calor, la luz, el sonido, el dolor, la presión física y otras sensaciones viscerales básicas. Varios canales TRP son modulados por los endocannabinoides y los cannabinoides de las plantas, entre ellos el CBD, el CBDA, el THC, el THCA, el THCV, el CBG, el CBC y el CBN.

Las propiedades de muchas hierbas medicinales también están mediadas por los receptores TRP. La capsaicina (pimiento picante) se une al VRP1. El aceite de mostaza y otras especias picantes activan el TRPA1. Y el TRPM8 comunica la sensación de frescura del mentol y la menta. La revelación de que la anandamida bloquea el TRPM8 y estimula el TRPV1 fue una clara evidencia de que los cannabinoides endógenos tienen un rango más amplio de objetivos moleculares que sólo los receptores CB1 y CB2.

2001: SEÑALIZACIÓN RETRÓGRADA

Tres grupos de científicos publicaron en 2001 documentos que demostraban que los endocannabinoides participan en una forma única de comunicación intracelular conocida como "señalización retrógrada". Mientras que otros neurotransmisores suelen viajar en una dirección desde la célula señalizadora a través de la sinapsis (brecha) hasta la célula receptora, la anandamida y el 2-AG transitan ambos en la otra dirección, desde la célula receptora postsináptica hasta el emisor presináptico. Por eso a los endocannabinoides se les llama "mensajeros retrógrados". Juegan un papel clave en el manejo de la rapidez (o lentitud) con que se disparan los otros neurotransmisores.

Demasiada excitación puede dañar o destruir una célula. En respuesta a una oleada de glutamato, el principal neurotransmisor excitador del cerebro, la célula receptora postsináptica libera endocannabinoides, que viajan hacia atrás a través de la hendidura sináptica para unirse a un receptor cannabinoide en la célula emisora que está generando el glutamato. El receptor CB1 le dice a la célula presináptica que baje el volumen de glutamato. La señalización retrógrada en la corteza prefrontal, la amígdala y el hipotálamo alivia la sobreestimulación del "eje HPA", que rige la respuesta al estrés. Los endocannabinoides también pueden "desinhibir" (promover la excitación) suprimiendo la actividad sináptica del GABA, un importante neurotransmisor inhibidor. En esencia, el mecanismo retrógrado funciona como un bucle de retroalimentación dinámico y bidireccional que afina la transmisión sináptica frenando la actividad fisiológica excesiva.

Así como el sistema inmunológico protege contra los virus y otros patógenos, los endocannabinoides, como mensajeros retrógrados, protegen el cerebro contra la sobreestimulación, la inflamación y los traumatismos. Antes de 2001, se entendía que la señalización retrógrada sólo ocurría durante el desarrollo embrionario del cerebro y el sistema nervioso central. Desde entonces, los investigadores han aprendido que los endocannabinoides regulan la neurogénesis embrionaria y del adulto (la creación de nuevas neuronas en el cerebro), así como la migración de las células madre.

2004: DEFICIENCIA CLÍNICA DE ENDOCANNABINOIDES

El Dr. Ethan Russo, neurólogo y científico especializado en cannabinoides, introdujo el concepto de "deficiencia clínica de endocannabinoides" en 2004. Hizo la hipótesis de que la disminución de la función endocannabinoide está en la raíz de varias patologías. Russo mencionó específicamente cuatro enfermedades - migrañas, intestino irritable, fibromialgia y depresión clínica - que a menudo aparecen como un grupo comórbido de síntomas en pacientes con deficiencia de cannabinoides. Estudios posteriores darían crédito a la tesis de Russo al relacionar los déficits de endocannabinoides con varias condiciones aberrantes, incluyendo epilepsia, PTSD, autismo, alcoholismo, y otras dolencias neurodegenerativass.

Varios factores contribuyen a la disfunción de los endocannabinoides. Algunos son genéticos: los científicos han identificado polimorfismos o mutaciones en las secuencias de aminoácidos que codifican los receptores de los cannabinoides y las enzimas metabólicas que regulan los niveles de endocannabinoides. Hay pruebas convincentes que indican que determinadas variantes genéticas pueden en algunos casos dictar resultados en materia de salud o, lo que es más probable, predisponerlo a determinadas enfermedades.

Los aportes epigenéticos - dieta deficiente, falta de ejercicio, sueño pésimo, uso indebido de drogas, racismo, pobreza - son también primordiales y, en cierto modo, más importantes en lo que respecta al fomento del estrés crónico. El estrés crónico, que es un factor de riesgo importante para muchas enfermedades, reduce el tono endocannabinoide, lo que provoca inflamación, hipertensión, niveles elevados de cortisol, desequilibrios hormonales, aumento del azúcar en la sangre, deterioro cognitivo y mayor susceptibilidad a las enfermedades. Tiene sentido que la terapéutica del cannabis y otras modalidades de curación holística que mejoran la señalización de los receptores de los cannabinoides puedan ser estrategias de tratamiento viables para los trastornos clínicos por carencia de endocannabinoides.

PARTE 3: MUCHO MÁS ALLÁ DEL INTERIOR

2005: PPARS – RECEPTORES NUCLEARES

Los investigadores siguieron descubriendo acciones terapéuticas de los endocannabinoides y los cannabinoides de las plantas que no están mediadas por el CB1 o el CB2. Por ejemplo, en un artículo publicado en 2005 en Life Science se informó por primera vez de que los compuestos cannabinoides se unen al "PPAR-gamma", un receptor situado en la superficie del núcleo de la célula.

El plasma PPAR forma parte de una familia de receptores activados por peroxisomas sensibles a los lípidos, que regulan la expresión de los genes, el metabolismo de los lípidos y el almacenamiento de energía. Tanto la anandamida como el 2-AG activan el gamma PPAR; también lo hace el CBD. Las sondas preclínicas indican que la activación del gamma PPAR reduce la placa beta amiloide en el cerebro (relacionada con la demencia); previene la resistencia a la insulina y otras complicaciones diabéticas; y participa en los efectos antitumorales de los cannabinoides.

¿Pero cómo entran la anandamida y el 2-AG - o CBD, para el caso - dentro de la célula? ¿Cómo pueden estos compuestos aceitosos navegar por el interior acuoso de la célula? ¿Cómo encuentran su camino hacia el núcleo, donde activan los receptores PPAR, que se unen a los segmentos "promotores" de ADN que inician o impiden la transcripción de genes específicos?

2009: PROTEÍNAS AGLUTINANTES DE ÁCIDOS GRASOS

Los investigadores de la Universidad de Stony Brook en Nueva York dieron grandes pasos para desentrañar el enigma de la movilidad de los endocannabinoides en 2009 cuando identificaron una proteína de unión a ácidos grasos (FABP) que transporta la anandamida a través del ecosistema interno acuoso de la célula. Estas moléculas de transporte también transportan el 2-AG y otros compuestos lipídicos al gran más allá dentro de la célula.

Después de que terminan de señalar a través de un receptor cannabinoide, la anandamida o el 2-AG se adhieren a un transportador FABP, se deslizan a través de la bicapa lipídica de la membrana celular, y zarpan en medio de un archipiélago de organelos. Las proteínas unificadoras de ácidos grasos pueden dirigir los endocannabinoides al núcleo para la activación de la PPAR o a otros lugares dentro de la célula, donde la anandamida y el 2-AG se desactivan finalmente y se descomponen en metabolitos.

Los científicos de Stony Brook descubrieron posteriormente que los mismos FABP pueden funcionar como moléculas portadoras de CBD y THC, que tampoco se mezclan bien con el agua. Cuando se suben a bordo de este vehículo de transporte de lípidos, los cannabinoides de las plantas desplazan a sus homólogos endógenos y retrasan su viaje intracelular. En consecuencia, la anandamida y el 2-AG cuelgan alrededor de la superficie de la célula más tiempo de lo habitual, lo que amplía la señalización de los receptores de los cannabinoides. En efecto, el CBD y el THC inhiben la recaptación y posponen la desactivación de la anandamida y el 2-AG. Esta puede ser una de las formas en que el CBD, en particular, mejora el tono endocannabinoide sin unirse directamente al CB1 o al CB2.

2012: MITOCONDRIA

En 2012, los científicos franceses informaron de la presencia de receptores CB1 en las membranas de las mitocondrias, el organelo generador de energía dentro de las células. Este descubrimiento arrojó nueva luz sobre el papel del sistema endocannabinoide en la regulación de la actividad mitocondrial, que es fundamental para el funcionamiento de las células. Las vías biológicas clave que involucran a las mitocondrias - incluyendo la homeostasis energética, la liberación de neurotransmisores y el estrés oxidativo - son moduladas por los endocannabinoides y los cannabinoides de las plantas.

El estrés oxidativo es un subproducto natural de la actividad mitocondrial, pero los altos niveles de estrés oxidativo son un signo de que algo está fuera de lugar en la célula. Al neutralizar eficazmente el estrés oxidativo y mitigar los daños causados por los radicales libres, los cannabinoides confieren una amplia gama de beneficios terapéuticos, desde la desaceleración del proceso de envejecimiento hasta la reducción del riesgo de daños al ADN relacionados con el cáncer. Como se informa en Philosophical Transactions of the Royal Society (Londres): "Los cannabinoides como reguladores de la actividad mitocondrial ... protegen las neuronas a nivel molecular ... Los procesos neuroinflamatorios que contribuyen a la progresión del envejecimiento normal del cerebro y a la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas son suprimidos por los cannabinoides, lo que sugiere que también pueden influir en el proceso de envejecimiento a nivel sistémico".

Al unirse directamente a los receptores CB1 en la membrana mitocondrial, el THC devuelve la actividad de las mitocondrias y el exceso de oxidación. El CBD interactúa con un conjunto diferente de receptores mitocondriales, incluyendo el intercambiador sodio-calcio (NCX), que abre y cierra un canal de iones que facilita el flujo de átomos de calcio cargados eléctricamente. La regulación de los niveles de calcio en el interior de las mitocondrias es uno de los mecanismos mediante los cuales los endocannabinoides y el CBD protegen las neuronas y mantienen la homeostasis celular. El MAGL, la principal enzima que descompone el 2-AG, es convenientemente estacionado por la mitocondria, mientras que el FAAH metaboliza la anandamida cuando la molécula de la felicidad desembarca en otro orgánulo, el retículo endoplásmico - la última parada en nuestro tour de fuerza impulsado por el FABP a través del espacio intracelular.

2013: EL ENDOCANNABINOIDOMA

Veinticinco años después del descubrimiento del receptor CB1, el sistema endocannabinoide canónico como marco conceptual fue desafiado por una serie de nuevas revelaciones. Como mínimo, parecía que se justificaba una definición más amplia de "receptor cannabinoide", definición que reconoce los tres principales grupos de receptores que se unen a la anandamida y al 2-AG: los receptores TRP y otros canales de iones sensibles al ligando, los receptores nucleares PPAR y varios receptores acoplados a la proteína G, además del CB1 y el CB2.

El THC, el CBD y otros cannabinoides de plantas también participan en el acoplamiento promiscuo con múltiples parejas receptoras. Es más, varias hierbas y especias, no sólo el cannabis, contienen compuestos que se unen a CB1 y/o CB2. Además de las terapias herbales, los efectos beneficiosos de otras modalidades de curación holística (ayuno, ejercicio, osteopatía, acupuntura) también están mediados por los receptores canónicos de los cannabinoides.

En consecuencia, los científicos han comenzado a pensar en términos de un "sistema endocannabinoide ampliado", que incluye una balsa de lípidos derivados de ácidos grasos además de anandamida y 2-AG. Estos compuestos de tipo endocannabinoide han surgido como importantes moléculas de señalización por derecho propio, y algunos también son metabolizados por la FAAH, la enzima que descompone la anandamida. En 2013, Vincenzo Di Marzo, un destacado científico especializado en cannabinoides, introdujo la idea del "endocannabinoidoma", un complejo hipersistema que abarca nuestro "lipidoma" innato, así como nuestro microbioma intestinal. La señalización de los endocannabinoides facilita la comunicación entre la flora intestinal y el cerebro, un proceso cada vez más reconocido como fundamental para la salud humana.

EPÍLOGO: HISTORIA RETRÓGRADA

El sistema endocannabinoide, un sistema fisiológico de enorme importancia, recibe el nombre de la planta que señaló el camino hacia su descubrimiento. "No habríamos sido capaces de llegar allí si no hubiéramos mirado la planta", reconoció Mechoulam. Todo lo que los científicos saben sobre el sistema endocannabinoide fue posible gracias al maestro de la planta.

Fue durante los años noventa, la llamada "década del cerebro", cuando se establecieron los componentes básicos del sistema endocannabinoide canónico. Desde entonces, hemos aprendido mucho más sobre el sistema endocannabinoide y sus interacciones con muchas otras moléculas de señalización de lípidos y redes de receptores más allá del CB1 y el CB2. Hemos aprendido que cuando el sistema endocannabinoide no funciona correctamente, los cannabinoides de las plantas pueden recuperar la energía y proporcionar alivio. Reconocemos que el cannabis es una sustancia terapéutica tan versátil porque actúa a través de los receptores de los cannabinoides y otras vías que existen en todo el cerebro y el cuerpo.

El cannabis surgió como una especie botánica distinta hace casi 30 millones de años, pero el sistema endocannabinoide existe desde hace mucho más tiempo que su homónimo botánico. En retrospectiva, parece que la comprensión científica del sistema endocannabinoide se ha desarrollado hacia atrás en el tiempo. Los investigadores se centraron inicialmente en la planta, que evolucionó mucho más tarde que el sistema endocannabinoide. Y los tres componentes del sistema endocannabinoide canónico - receptores, endocannabinoides y enzimas - fueron descubiertos en orden inverso a cómo evolucionaron realmente a lo largo de los eones.

Los primeros científicos estudiaron los componentes químicos del cannabis. La planta condujo a los investigadores al receptor cannabinoide CB1, que se remonta al ancestro de la corteza de todos los vertebrados más de 500 millones de años antes de que el cannabis floreciera en el planeta. El conocimiento del receptor CB1, a su vez, allanó el camino para el descubrimiento científico de los dos principales cannabinoides endógenos, la anandamida y el 2-AG. Estos compuestos estaban presentes en la hidra y en otros animales primitivos (sin receptores cannabinoides) que precedieron a los vertebrados. Esto indica que los endocannabinoides evolucionaron antes que los receptores cannabinoides.

El biólogo evolucionista Maurice Elphick sugiere que el tercer y más antiguo componente del sistema endocannabinoide canónico -y el último en ser descubierto por los científicos- son las enzimas que metabolizan la anandamida y el 2-AG. La capacidad de las células para sintetizar y descomponer los endocannabinoides se remonta a mil millones de años atrás, a una enzima primordial en una de las primeras formas de vida en la Tierra, el antepasado unicelular común de los animales y las plantas.

Esto es lo que hemos aprendido del cannabis.