LA MICROBIOTA INTESTINAL Y EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE

La investigación científica muestra que el THC y el CBD promueven un microbioma saludable

Viviendo dentro y encima de cada uno de nosotros hay una vasta población de bacterias, hongos, protozoos y virus. Acumulativamente, el microbioma incluye tantas células como el cuerpo humano y codifica 100 veces más material genético que el genoma humano. Sólo en el intestino viven hasta 1.000 especies diferentes de bacterias.

Con este conocimiento se ha llegado a la conclusión de que el microbioma es un actor clave en la salud humana, que afecta a todo, desde el estado de ánimo hasta el metabolismo. La microbiota dentro del intestino - un tubo hueco que se extiende desde el esófago a través de los intestinos hasta el ano - juega un papel muy importante en las enfermedades humanas. Las alteraciones de este sistema, también conocido como tracto gastrointestinal o digestivo, se han asociado con la obesidad, el cáncer y los trastornos neurodegenerativos como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer.

La forma en que todo esto funciona es objeto de una investigación científica continua, cuyos descubrimientos centrales han sido ampliamente difundidos en los medios de comunicación populares y de masas en los últimos años. Sin embargo, hay un aspecto importante del vínculo entre la salud humana y el microbioma que casi no ha recibido atención fuera del mundo, a menudo oscuro, de las revistas científicas: el papel del sistema endocannabinoide (ECS).

El pensamiento actual sugiere que el ECS sirve como una especie de puente entre las bacterias y el propio cuerpo, incluyendo el cerebro, transmitiendo señales de ida y vuelta en una relación simbiótica y mutuamente beneficiosa. Al menos así es como debería ser, pero el desequilibrio o deterioro crónico del microbioma intestinal, también llamado disbiosis, puede dañar la salud física y mental.

En el sentido más básico, los seres humanos y otros animales influyen en los "bichos" de su intestino principalmente a través de su dieta, incluida la ingesta de los llamados alimentos probióticos que promueven un microbioma saludable. Estos bichos a su vez ayudan a descomponer los alimentos y hacer que los nutrientes estén más disponibles para el cuerpo. Les proporcionamos sustento y un lugar agradable para vivir, y nos ayudan a extraer toda la nutrición que podemos de los alimentos en el tracto digestivo.

Esto en sí mismo es impresionante. Pero también resulta ser incompleto. Investigaciones innovadoras han demostrado que también impactamos nuestro microbioma intestinal no sólo a través del ejercicio y ciertos productos farmacéuticos, sino también el consumo de cannabis, todo a través del camino común del ECS.

EL CANNABIS PARA LA SALUD INTESTINAL

Las interacciones entre la microbiota intestinal y el sistema endocannabinoide se exploraron por primera vez en 2010. Un equipo de investigación belga demostró que la alteración del microbioma intestinal de ratones obesos a través de prebióticos, alimentos que promueven el crecimiento de bacterias beneficiosas, alteraba la expresión del ECS en el tejido graso con implicaciones en el metabolismo de los lípidos y la formación de células grasas. (1)

Más pruebas llegaron en 2015, cuando investigadores de Canadá administraron un régimen diario de tetrahidrocannabinol (THC) a ratones con una dieta alta en grasas. La salud de los microbios intestinales de estos animales mejoró después de 3 a 4 semanas para parecerse más a la de los animales alimentados con una dieta sana y equilibrada. (2)

Pocos estudios han investigado los efectos del consumo de cannabis en el microbioma del intestino humano, pero en 2017 los investigadores encontraron diferencias clave entre 19 consumidores en vida y 20 no consumidores. Los consumidores de cannabis poseían poblaciones de bacterias asociadas con una mayor ingesta calórica pero un menor IMC, aunque se pensaba que la dieta también desempeñaba un papel.

En 2018, los investigadores utilizaron hisopos anales archivados para evaluar los microbiomas de las personas con VIH. Descubrieron que el consumo de cannabis se asociaba con una disminución de la abundancia de dos cepas de bacterias vinculadas a la obesidad.

Los científicos todavía están tratando de entender los detalles. Pero se están acumulando pruebas de que el sistema endocannabinoide interactúa directa y bidireccionalmente con las bacterias en el intestino, influyendo en la actividad y la composición del microbioma, mientras que simultáneamente ayuda a transmitir sus mensajes al cuerpo y al cerebro. Además, la salud del microbioma puede modificarse e incluso mejorarse a través de los cannabinoides de las plantas, incluidos tanto el THC como el cannabidiol (CBD), así como a través de los propios endocannabinoides del cuerpo, la anandamida y el 2-AG, cuya producción se estimula mediante el ejercicio y el consumo de ciertos alimentos. (3)(4)(5)(6)(7)(8)

UN ESTUDIO PIONERO

Así como la composición de nuestro microbioma depende de algo más que la dieta, las bacterias que viven en nuestro intestino hacen más que simplemente descomponer la comida. También ayudan a regular la barrera epitelial, una capa protectora crítica que recubre el interior del largo y estrecho "tubo" que llamamos intestino o tracto gastrointestinal. ¿Cómo lo hacen? Al menos en parte a través de interacciones con el ECS, especialmente los receptores de cannabinoides CB1, según un estudio pionero de 2012 cuyas implicaciones aún se están aclarando. (9)

La barrera epitelial juega un papel enormemente importante en el mantenimiento de la salud en general y en la prevención de enfermedades, dice el profesor e investigador de la Universidad de Calgary Keith Sharkey, quien ha estudiado el intestino durante décadas y, más recientemente, tanto el microbioma como el ECS. También se desempeñó como autor principal del mencionado estudio de 2015 en el que se administró THC a ratones.

"La barrera epitelial es muy crucial para mantener lo que llamamos homeostasis, o las funciones normales del cuerpo", dice Sharkey. "El control de ese fino revestimiento es manejado con extremo cuidado por el cuerpo. Hemos desarrollado como mamíferos este intrincado sistema de control, que previene el daño o repara rápidamente el daño, para evitar una mayor erosión de nuestros cuerpos. Las bacterias que tenemos en nuestro intestino contribuyen a ese sistema. Y parece que el ECS es un elemento de control muy importante".

Sharkey está dirigiendo actualmente una investigación para confirmar si los receptores CB1 juegan un papel en la regulación aguda de la función de la barrera epitelial. La evidencia preliminar apoya esta hipótesis, dice.

Aunque no está investigando cambios concurrentes en el microbioma, un vínculo tendría sentido dado que las bacterias intestinales interactúan ampliamente con la barrera epitelial. "Vivimos en una relación simbiótica mutualista", dice Sharkey.

APUNTANDO AL MICROBIOMA

Todo esto apunta a una dirección predecible. Si el ECS se comunica tanto con la barrera intestinal como con el microbioma, cuya salud es esencial para el bienestar humano, y sabemos que podemos manipular el ECS a través de la dieta, el ejercicio y los compuestos derivados del cannabis, ¿podría haber otras formas de dirigir el microbioma a través del ECS para lograr resultados de salud específicos?

Es una cuestión que la industria farmacéutica ha estado investigando activamente, dice Cris Silvestri, profesora de la Universidad Laval de Quebec y de la Cátedra de Investigación de Socios del Centinela Norte sobre el eje microbioma-Endocannabinoidoma en la salud metabólica. Aunque todavía no se han desarrollado medicamentos para este propósito, Silvestri dice que el campo de rápido crecimiento podría comenzar a producir respuestas en los próximos cinco años que apuntarán directamente a los pro- o post-bióticos que pueden ser utilizados para ajustar el microbioma intestinal a través del ECS.

De hecho, Silvestri y su colega Vincenzo DiMarzo dicen que ya están trabajando con una compañía farmacéutica en una investigación relacionada - aunque no pueden dar ningún detalle. Sin embargo, Silvestri pudo hablar de otro proyecto de investigación que se está desarrollando con el gobierno de Quebec, que espera aprender más sobre las interacciones entre el cannabis y el microbioma intestinal tras la legalización en Canadá de los productos comestibles de cannabis a principios de este año, dice Silvestri.

"Estamos en conversaciones para un proyecto con el gobierno para entender cómo los comestibles van a afectar a su microbioma intestinal, y cómo va a afectar potencialmente a su respuesta a los comestibles", dice. "¿El microbioma intestinal va a cambiar esos cannabinoides, haciéndolos más o menos activos?"

Silvestri también está involucrada en dos estudios adicionales que arrojarán más luz sobre esta compleja relación. Uno está investigando los efectos en el microbioma intestinal de la modulación genética del ECS, que aumenta los niveles de 2-AG y suprime la actividad del CB1 en los ratones tratados. Esto se basa en una investigación publicada en enero de 2020 por el mismo equipo que muestra que la alteración controlada experimentalmente del microbioma intestinal dio lugar a cambios significativos en la expresión y señalización de los genes dentro del endocannabinoidoma, un sistema más amplio de receptores, enzimas y mediadores lipídicos relacionados con el ECS. (10)

El otro estudio actual examina los niveles de ECS en los cerebros de los llamados ratones libres de gérmenes, que no tienen ningún microbioma, y los impactos asociados en el comportamiento y la ansiedad. También evalúa los efectos en ambos después de la introducción de un microbioma a través de un transplante de microbiota fecal.

"La esperanza es que al final haya aplicaciones terapéuticas", dice Silvestri. "El impulso viene de ser capaz en el futuro de cosechar la funcionalidad de estos bichos para mejorar la salud humana."

THC & COVID-19

Un laboratorio de ciencia de los cannabinoides dirigido por Prakash Nagarkatti en la Universidad de Carolina del Sur es también pionero en las investigaciones sobre el ECS, el microbioma intestinal y las enfermedades. Incluso puede haber encontrado una pista para el tratamiento de una de las complicaciones más dañinas de COVID-19 en algunos pacientes.

En un estudio de junio del 2020 publicado en Fronteras de la Farmacología, Nagarkatti y sus colegas demostraron que la administración de THC a ratones afectados con una forma de síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) podría detener la condición en su camino. (11)  Una consecuencia grave de la respuesta inmune de fuga conocida como tormenta de citoquinas, el SDRA se produce en un pequeño porcentaje de los pacientes de COVID-19, pero a menudo es mortal.

"Tenemos un modelo de ratón con SDRA, en el que inyectamos enterotoxina estafilocócica B [una toxina bacteriana], los ratones mueren en cuatro o cinco días debido a la tormenta de citoquinas y el SDRA en los pulmones", dice Nagarkatti. "Y descubrimos que si le das THC, cura a los ratones. Ellos sólo andan por ahí sanos. Eso fue increíble".

Nagarkatti no sabe exactamente cómo sucede, pero sabe que involucra al microbioma. "Lo que encontramos fue que el THC estaba cambiando el microbioma intestinal, así como el microbioma de los pulmones, y hubo cambios similares en el intestino así como en los pulmones, y además, cuando transplantamos la materia fecal de los ratones inyectados con cannabinoides a los ratones normales, incluso se hicieron resistentes al SDRA o a la tormenta de citoquinas".

Aunque esto se demostró en ratones y, por lo tanto, no es directamente transferible a los seres humanos - o COVID-19, para el caso - esta es quizás la primera evidencia de que la alteración del microbioma intestinal por parte de los cannabinoides puede desempeñar un papel en la supresión de la inflamación sistémica que se observa en una tormenta de citoquinas, dice Nagarkatti.

Curiosamente, en uno de sus primeros trabajos sobre el ECS y el microbioma en 2017, el laboratorio de Nagarkatti también demostró que el tratamiento con una combinación de THC y CBD alteraba el microbioma intestinal en ratones de manera que reducía la inflamación, en este caso con implicaciones beneficiosas para la enfermedad autoinmune. (12)

"La supresión de la inflamación en el colon, así como a nivel sistémico, es muy crítica para prevenir cualquier tipo de enfermedad, porque ahora mismo la inflamación se considera la causa subyacente de todo, no sólo de las enfermedades autoinmunes, sino también de las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas, el TEPT, el Alzheimer, la obesidad, los cánceres, el COVID-19", dice Nagarkatti. "Lo que sea y hay inflamación".

Mientras que los mecanismos moleculares aún deben ser trabajados, el ECS juega un papel importante en la modulación de la inflamación a través de la microbiota intestinal. (13) Nagarkatti informa: "El THC altera el microbioma en el intestino de una manera que parece ser beneficiosa para suprimir la inflamación porque las bacterias favorecidas por el THC o los cannabinoides parecen producir ácidos grasos de cadena corta que suprimen la inflamación".

PREGUNTAS SIN RESPUESTA

El laboratorio de Nagarkatti también ha demostrado que el tratamiento con THC en ratones conduce a un aumento de los niveles de bacterias del género benéfico Lactobacillus, que a menudo se encuentran en alimentos fermentados y suplementos dietéticos. (14)

Por lo demás, los investigadores saben poco sobre qué "bichos" específicos de entre las aproximadamente 1.000 especies de bacterias en el intestino son modulados por el ECS, o qué especies son capaces por sí mismas de modular el ECS, dice Silvestri.

De hecho, queda mucho por aprender sobre las interacciones entre el ECS y el microbioma. Sharkey tiene su propia lista de preguntas sin respuesta que podrían convertirse en prioridades de investigación a medida que el campo progresa.

"No sabemos si ocurre en todo el intestino o si está restringido a ciertas regiones del intestino", dice. "No conocemos las interacciones entre los diversos componentes de la dieta y la forma en que cambian los componentes microbianos del intestino, así como el ECS. No sabemos cuántos constituyentes de la planta de cannabis son capaces de regular el microbioma del intestino. Todavía tenemos que entender cómo los propios endocannabinoides del cuerpo realmente regulan la función de la barrera epitelial.

"Hay muchas, muchas preguntas sin respuesta, pero son emocionantes porque las consecuencias tienen el potencial de ser importantes para la salud", continúa. "Casi a diario, cuando miro en la literatura ahora, aparece una nueva cosa que relaciona el intestino con la salud corporal: conexiones intestinales-corazón, conexiones intestinales-pulmones, conexiones intestinales-riñones. Así que no me sorprendería ver un papel para el ECS en muchos de esos vínculos. Y estamos rascando la superficie de eso ahora mismo".

 

FUENTES